β淀粉样蛋白及β2受体在阿尔茨海默病发病机理中的作用以及药理学意义

报告题目：β淀粉样蛋白及β2受体在阿尔茨海默病发病机理中的作用以及药理学意义

报 告 人：王大勇（美国伊利诺依大学研究员）

报告时间：2012年3月2日（星期五）上午9:30

报告地点：独墅湖校区二期云轩楼1319会议室

    欢迎广大师生参加！

报告摘要：

阿尔茨海默病（老年痴呆）是一种渐进性神经退化性疾病。在本研究中，发现一年龄Presenilin 1/Amyloid precursor protein（PS1/APP）双转基因动物体内β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积、细胞凋亡、神经元变性、以及tau蛋白JNK、GSK3、CaMKII、p70S6K的磷酸化显著依赖于β2受体（β2AR）。依据体内实验结果，研究人员利用基因工程技术构建表达N末端或C末端突变受体、磷酸化位点突变受体、突变arrestin、βAR激酶结合片段，并且利用膜片钳、荧光能量传递等技术手段，展开研究。在第一部分的实验中发现Aβ可以引起β2AR构象变化，导致不依赖于突触前神经元活动的AMPA受体兴奋性增强，为老年痴呆患者Aβ斑块附近AMPA受体活动增强导致的神经元退化以及患者癫痫发生率增高以及易怒、焦虑等症状提供了一种解释。将β2AR的N末端换成β1AR的N末端以后，Aβ不再发挥作用。研究中还发现神经细胞内存在β2AR-AMPA受体复合物，包含PSD95、AKAP150、PKA和PP2A，并且依赖于完整的β2AR的C末端和第三条膜内回环结构。在第二部分的实验中，发现Aβ长时间作用与表达人β2AR的细胞，通过GRK/arrestin 3信号传导通路引起β2AR和AMPA受体内化及降解，导致依赖于突触前活动的AMPA受体介导的神经传导障碍，尽管此时Aβ依然提高PKA依赖性GluR1磷酸化，该部分研究还详细探讨了导致β2AR内化的机理。在第三部分实验中，研究探讨了Aβ引起tau蛋白磷酸化的作用以及作用机理。这些研究为目前正在进行的新药筛选奠定了基础。

报告人简介：

王大勇，吉林省长春市人。2003年于沈阳药科大学获得药理学博士学位。2002年至2007年为日本名古屋大学外国人研究员，2004年至2007年兼任(原)日本公定书协会驻名古屋大学病院药剂部研究员 (Research Resident)，2007年为名古屋大学医学部杰出中心研究员，2007年7月至2010年为美国伊利诺依大学分子与细胞生物学院博士后 (Postdoctoral Research Associate)，2010年至今为伊利诺依大学研究员 (Research Scientist)，在实验药理学领域影响因子最高的Neuropsychopharmacology等杂志发表多篇文章，有关研究被专业媒体广泛报道。已经发表文章30多篇，其中SCI文章16篇（影响因子61.2），SCI第一作者文章11篇（影响因子40.9），单篇引用率超过40次。2009年获得原美国国家精神分裂症与抑郁症研究联合会（NARSAD）青年研究员奖，并主持相关项目(第一负责人)。2010年主持美国伊利诺依州公共卫生部阿尔茨海默病研究基金项目(第一负责人)。还曾主持日本上原纪念生命科学财团等科研项目。