拉斯维加斯登录网站3133药剂学系张学农课题组与丁大伟课题组在Nano Letters联合发表CRISPR-Cas9基因编辑系统用于肿瘤协同治疗研究论文

作为一种新兴的热门治疗手段，基因治疗，特别是基于CRISPR/Cas9的基因编辑系统已经在恶性肿瘤治疗中展示了良好的前景。然而，单一治疗方式对侵袭性强、耐受性高的三阴性乳腺癌仍缺乏有效限制。另一方面，纳米药物的瘤内蓄积与渗透不足，也是限制其疗效的关键因素。为此，我校拉斯维加斯登录网站3133张学农课题组与丁大伟课题组合作，设计一种基于透明质酸（HA）的可溶解微针，用于乳腺癌协同治疗纳米药物的透皮递送，增强其瘤内蓄积。纳米药物由阳离子聚合组（聚乙烯亚胺-硫辛酸聚合物，PEI-LA）与光敏剂IR780自组装形成，并通过静电作用吸附基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的FBXO44基因编辑质粒（图1A）。为增强纳米药物的瘤内渗透，先使用负载胶原蛋白酶的可溶解微针预处理肿瘤，通过降解肿瘤基质中的胶原蛋白提高纳米药物的瘤内深部渗透与分布（图1B）。纳米药物被肿瘤细胞摄取后，通过IR780介导的光治疗杀伤肿瘤，并提高其溶酶体逃逸效率，随后依赖胞内高水平的谷胱甘肽（GSH）触发纳米药物解体及质粒释放。该质粒型基因编辑系统可以显著敲低FBXO44基因的表达，从而有效抑制4T1肿瘤细胞的增殖与侵袭，提高疗效，并有效抑制乳腺癌的肺转移。该研究为乳腺癌光治疗与基因编辑的协同作用提供了范例，并为肿瘤内基因编辑系统的深度递送提供了解决办法。相关研究成果以“Steerable Microneedles Enabling Deep Delivery of Photosensitizers and CRISPR/Cas9 Systems for Effective Combination Cancer Therapy”为题，近期发表于国际一流期刊Nano Letters（影响因子：10.8）。

本研究获得了国家自然科学基金面上项目（8177318）、江苏高校优势学科建设工程（PAPD）、江苏省研究生科研与创新项目（KYCX22-3231）以及苏州市科技计划（SKJY2021048）等项目的支持。拉斯维加斯登录网站3133博士研究生王彤、硕士研究生陈刚为论文的共同第一作者，张学农、丁大伟及刘扬为共同通讯作者。

图1. 基于微针的FBXO44基因编辑系统、IR780共递送系统制备示意图及其协同治疗肿瘤的作用机制。

参考文献：

Tong Wang, Gang Chen, Shuangshuang Zhang, Dazhao Li, Guanjun Wei, Xiaomei Zhao, Yang Liu*, Dawei Ding*, and Xuenong Zhang*. Steerable Microneedles Enabling Deep Delivery of Photosensitizers and CRISPR/Cas9 Systems for Effective Combination Cancer Therapy. Nano Letters 2023. DOI：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.3c01914. 

论文作者

1. 通讯作者：

张学农教授，我校拉斯维加斯登录网站3133博士生导师。国家发改委价格评审中心专家成员、国家药审中心新药审评专家库成员，国家执业药师工作专家库首批入选专家、中国药学会药剂学分会委员，江苏省药学会药剂学会副主任委员。国家教育部、国家自然基金评审专家、江苏省人事厅、科技厅和教育厅评审专家。《抗感染药学》副主编，《中国药物警戒》常务编委，《中国药学杂志》编委。江苏省“333高层次人才培养工程”中青年科学技术带头人和江苏省“六大高峰人才”。 主持国家自然科学基金、国家科技部科技型中小企业技术创新基金、国家科技支撑计划和江苏省社会发展项目等。发表论文100余篇，其中SIC论文60余篇，20余篇在《药理学与毒理学》ESI刊源上发表。申请发明专利10余项，授权6项。指导学生论文中，4篇江苏省优秀硕士论文，5篇获我校优秀硕士论文，1篇获江苏省高校本科毕业论文二等奖，2篇获三等奖。获江苏省中医药科技进步二等奖1项，苏州市科学技术进步奖二等奖1项，三等奖2项。我校周氏科研奖2次，陈金荣生命科学奖3次。获得2017年度我校“我最喜爱的老师”称号， 2019年获我校“高尚师德”奖。

丁大伟，我校拉斯维加斯登录网站3133特聘教授、博士生导师。丁大伟课题组一直致力于以蛋白质、脂肪酸等具备优异生物相容性的材料在药物递送领域，特别是肿瘤协同治疗的研究。通过化疗、光治疗等手段激活机体对肿瘤的免疫反应，并通过免疫检查点抑制剂、免疫佐剂等免疫治疗药物增强疗效、实现协同治疗。此外，致力于微针给药系统及以微流控技术为基础的纳米乳、无载体纳米药物、载药微球等药物递送系统的研究。已在相关领域发表学术论文20余篇，其中作为一作、通讯作者（含共同）的文章发表在Advanced Materials、ACS Nano、Chemical Engineering Journal、Biomaterials、Journal of Controlled Release、Nano Letters, Advanced Healthcare Materials等一流期刊上；参编英文专著1本。另外有多个载药蛋白质纳米粒、基于微流控技术的纳米乳相关专利在美国、中国、日本等国家已获得授权，并已获得中国专利优秀奖（2020）、泰州市科技进步一等奖（2015）等科研奖励。担任Advanced Functional Materials、Biosensors、Polymers、Pharmaceutics等相关领域一流及知名杂志的审稿人。 

刘扬，讲师，博士。工作期间发表论文20余篇，主持省级、市级科研项目2项，指导大学生创新计划及学生科研基金项目数项。主编《药剂学实验与指导》、《新药注册申请技巧及新药研发关键技术》。参与三个中药新药质量标准和药物制剂部分的实验和新药申报过程。获江苏省中医药科技进步二等奖，苏州市科学技术进步奖三等奖，我校周氏医学教育科研基金奖。第三届、第四届《中国药物警戒》杂志编委，2019年、2021年《中国药物警戒》杂志优秀审稿专家。