我校汪维鹏教授团队开发的首个FUT8靶向抑制剂在转移性结直肠癌中疗效显著

2023年8月3日，我校汪维鹏教授团队在《Cell Death & Disease》（IF=9.0）上发表了题为“FDW028, a novel FUT8 inhibitor, impels lysosomal proteolysis of B7-H3 via chaperone-mediated autophagy pathway and exhibits potent efficacy against metastatic colorectal cancer”的研究论文。该研究发现，核心岩藻糖基转移酶8（FUT8）靶向抑制剂FDW028（中国授权专利：ZL202210012997.7）能够显著抑制FUT8介导的核心岩藻糖修饰，促进免疫检查点分子B7-H3经分子伴侣介导的自噬（CMA）溶酶体途径降解，显著延长转移性结直肠癌（mCRC）小鼠生存期。

研究背景：

结直肠癌（CRC）发病率和死亡率分别位居全球第三位和第二位，约50%的CRC患者会发展成mCRC，其5年生存期不到10%。因此，肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因。然而，目前仍然缺少针对mCRC的有效治疗药物。FUT8的非选择性抑制剂在肿瘤治疗临床试验中疗效显著，但毒副反应也很强。本研究团队前期受邀对FUT8介导的蛋白质糖基化修饰，特别是对PD-1/PD-L1和PD-L2等免疫检查点分子的调控作用，及其靶向抑制剂开发情况进行了综述（Drug Discovery Today, 2023）。

研究发现1：抑制FUT8促进B7-H3经CMA溶酶体途径降解

B7-H3是与PD-L1同一家族的重要免疫检查点分子，其抗体药物Enoblituzumab在治疗前列腺癌的II期临床研究中取得成功。本研究证明了FUT8介导B7-H3的N104位点核心岩藻糖修饰，该位点紧邻CMA关键蛋白HSC70的结合基序SLRLQ（aa 106-110）。当抑制该位点核心岩藻糖修饰后，HSC70与B7-H3结合增强，并将其拖入溶酶体进行降解。

研究发现2：FUT8靶向抑制剂显著延长mCRC小鼠生存期

本研究团队基于计算机辅助药物设计与合成，筛选出了首个FUT8靶向抑制剂FDW028，体内外实验结果均显示FDW028能够显著抑制CRC细胞增殖和转移，其体内抑制肿瘤生长的活性与临床一线化疗药物5-氟尿嘧啶（5-Fu）相当；并且，FDW028能够显著延长肺转移型CRC小鼠的生存期。

研究意义：

本研究揭示了FUT8催化B7-H3蛋白核心岩藻糖修饰，阻止其经CMA溶酶体途径降解的分子机制。筛选出了具有良好抗mCRC活性的FUT8小分子靶向抑制剂FDW028，为开发mCRC的治疗药物提供了先导化合物。

论文信息：

Wang MM, Zhang ZD, Chen MX, Lv YX, Tian S, Meng FY, et al. FDW028, a novel FUT8 inhibitor, impels lysosomal proteolysis of B7-H3 via chaperone-mediated autophagy pathway and exhibits potent efficacy against metastatic colorectal cancer. Cell death & disease 2023, 14(8): 495.

作者简介：

1. 通讯作者：

汪维鹏博士，教授，博士生导师，我校拉斯维加斯登录网站3133副院长，江苏高校“青蓝工程”中青年学术带头人，美国加州大学戴维斯分校博士后，从事基于免疫检查点分子调控的抗肿瘤靶点发现与新药研发。担任《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》杂志副主编、江苏省执业药师协会副会长、中国高等教育学会药学教育研究会理事、江苏省高等教育学会医学教育专业委员会理事等。主持国家自然科学基金、江苏省重点研发计划项目等国家及省部市各级课题10余项；在ACS Sustainable Chemistry & Engineering、Cell Death Dis、Anal Chim Acta等国际一流期刊发表SCI论文60余篇；获国际和中国授权发明专利5项；获中国免疫学会青年学者奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）二等奖、江苏省科技进步奖二等奖、华夏医学科技奖一等奖、江苏医学科技奖一等奖、江苏省医学新技术引进二等奖等。

李环球博士，副教授，硕士生导师，从事抗炎和抗肿瘤靶向小分子药物的设计、合成及靶标确证研究。主持国家自然科学基金及省部市各级课题12项；在J Med Chem、J Adv Res、Drug Discov Today等国际一流期刊发表SCI论文60余篇；获中国授权发明专利12项；获得“教育部自然科学技术二等奖”一项，2022年江苏省优秀硕士学位论文指导老师。

张海洋博士，副教授，硕士生导师，从事外泌体分离方法和癌症标志物的筛选研究和外泌体药物递送系统研究。主持国家自然科学基金等国家及省部市各级课题5项；在Analytical Chemistry、Green Chemistry、Cell Death Dis等国际一流期刊发表SCI论文10余篇；获中国授权发明专利5项。