药物化学系张士磊/胡延维课题组在Chem上发表新型苯炔产生方法对非活化酮的C-C σ-键插入反应的研究论文

苯炔/芳炔是一种高活性中间体，能够发生众多类型的反应，在药物化学和药物合成中发挥着重要的作用。经典苯炔化学产生苯炔主要使用两大类方法：1）由卤代苯+可溶性强碱产生苯炔，不仅官能团兼容性差，而且因为迅速释放苯炔，容易导致副反应；2）Kobayashi方法，以邻硅基苯基三氟甲烷磺酸酯作为苯炔前体，通过氟盐的作用可控地产生苯炔，条件温和，底物范围和官能团兼容性极大提高（图1a）。但是Kobayashi前体的制备繁琐，而且，Kobayashi体系也并非无所不能，比如苯炔对活泼亚甲基酮的C-C σ-键插入反应是此体系的代表性例子，但对非活化酮底物无效（图1c）。所以发展新的苯炔体系，降低前体的合成难度、产生新的反应活性、发现新反应，是目前苯炔化学领域追求的重要目标。

近年来，我校拉斯维加斯登录网站3133张士磊/胡延维课题组一直致力于氢化钠的新反应活性研究，并应用于药物化学和药物合成工艺开发中。最近课题组陆续报道了在钯催化下，氢化钠作为还原剂的系列还原反应：脱除苄基和烯丙基（ACS Catal., 2018, 8, 3016-3020）；还原缺电子烯（Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 1554-1558）；氢化脱卤（Org. Chem. Front. 2021, 8, 4685-4692）；脱除磺酰基（Tetrahedron Lett. 2020, 61, 152442）；还原氮杂芳环（Synthesis, 2023, 55, 1451-1459）。在上述研究基础上，该团队与美国亚利桑那大学王卫教授、北京大学余志祥教授团队合作，在Cell出版社的化学领域顶级期刊Chem上在线发表了题为“Direct insertion into the C–C bond of unactivated ketones with NaH-mediated aryne chemistry”的研究论文。我校拉斯维加斯登录网站3133为本论文第一完成单位，我校拉斯维加斯登录网站3133张士磊教授、亚利桑那大学王卫教授和北京大学余志祥教授为共同通讯作者。

长期以来，NaH一直作为拔氢试剂广为使用，此处发现氢负离子通过“亲碘”作用和邻二碘苯进行金属-卤素交换产生苯基负离子，进一步脱除另一个碘产生苯炔。本报道中的邻二碘苯/NaH苯炔体系，使用的原料都是商品化的便宜试剂。因为NaH在溶剂中的不溶性，邻二碘苯只能在固液界面和NaH作用，苯炔缓慢持久的产生，利于后续的反应；NaH造成的特殊碱性环境和它的弱亲核性，使得此苯炔系统不同于以往的经典方法，更易产生新反应活性、得到新产物。

图1. 芳炔产生方法、芳炔对各种酮的插入反应

基于这种新的苯炔产生方法，发现可以实现对非活化酮的C-C σ-键插入反应（图1d），实现了以往经典苯炔化学不能实现的挑战性反应。本方法具有非常广泛的底物范围和官能团兼容性，在最优条件下，扩展合成了110多个产物（图2）。

图2. 反应底物扩展-芳基烷基酮

北大余志祥教授课题组对该反应的历程进行了深入的理论计算研究（图3），在过渡态TS1中，两个碘原子和Na离子络合，同时带动氢负离子和其中一个碘作用，形成一个络合网络。该过渡态TS1的形成，仅需要8.1 kcal/mol的活化能垒。后续脱除NaI并产生苯炔，放热3.5 kal/mol。因此，苯炔的形成在室温下就可以进行。相比之下，NaH进攻孤立的碘苯，能垒高达32.9 kcal/mol，在普通条件下难以实现。

图3. DFT计算

论文信息：

Fan Luo, Chen-Long Li, Peng Ji, Yuxin Zhou, Jingjing Gui, Lingyun Chen, Yuejia Yin, Xinyu Zhang, Yanwei Hu, Xiaobei Chen, Xuejun Liu, Xiaodong Chen, Zhi-Xiang Yu*, Wei Wang*, and Shi-Lei Zhang*. Direct Insertion into C-C Bond of Unactivated Ketones Enabled by NaH-mediated Aryne Chemistry. Chem, 2023, https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(23)00264-4

通讯作者简介

张士磊，我校拉斯维加斯登录网站3133教授。张士磊课题组研究工作主要集中在药物合成方法和药物合成工艺的研究。近年来，以通讯作者在Nature Catalysis、Chem、ACS Catalysis、Org. Lett、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.等杂志发表学术论文30余篇；授权中国发明专利近20项。主持国自然及省厅级自然科学项目4项，横向科研项目8项。