创新性“三合一”药效团策略有效提升GPR40激动剂的活性和选择性

游离脂肪酸受体GPR40主要分布于胰岛β细胞和肠内分泌细胞I、K和L细胞，因其激动后可以诱导葡萄糖依赖的胰岛素分泌，所以GPR40成为抗2型糖尿病药物研发的热门靶标。GPR40激动剂仅在血糖浓度过高时，才促进胰岛素分泌，可大大降低目前抗糖尿病药物低血糖副作用的风险。其中进展最快的GPR40激动剂TAK-875进入到临床III期试验，但由于引发肝毒性担忧而退出临床试验。虽然毒性机制尚未明确，但由于GPR40并不分布在肝组织中，所以TAK-875的肝毒性可能来源于这类化合物本身的结构。因此，提高GPR40激动剂的疗效和选择性从而扩大其治疗窗，是实现GPR40激动剂临床应用的可行性策略。

图1 具有极性片段的GPR40激动剂结构

为此，我校拉斯维加斯登录网站3133龙亚秋教授团队与中科院上海药物所谢欣教授团队合作，创新性地提出“三合一”药效团药物设计策略，即将GPR40激动剂的优势药效团结构特征---构象约束、极性和手性整合于一个亚砜官能团，插入到GPR40激动剂必需的丙酸核心药效团的β位，获得一类新型的含有手型亚砜官能团的2-(苯亚磺酰基)乙酸基GPR40激动剂。分子结构中引入极性官能团，有利于降低这类GPR40激动剂的亲脂性，降低脂毒性风险；构象约束，可提高靶标选择性；GPR40激动剂丙酸核心的β位取代基，可降低β位氧化的代谢不稳定性，其取代基手性显著影响其激动活性。因此，在GPR40激动剂丙酸核心的β位插入手性的亚砜基团，可一石三鸟提高GPR40激动剂的活性和安全性。

图2 GPR40激动剂的典型药效团模型和丙酸核心部分的三合一优化策略

确实，体外和体内的药效、靶点选择性和药代动力学性质评估，确认(S)-构型的亚砜乙酸基先导化合物 (S)-4a和 (S)-4s是一类新结构的口服有效且安全的GPR40激动剂：在C57/BL6小鼠的口服葡萄糖耐量试验中表现出强效的降血糖作用和促胰岛素分泌作用，具有优良的药代动力学特征(生物利用度F=87.5%)，较小的肝胆转运蛋白抑制作用和良好的安全性。该工作为进一步开发安全有效的2型糖尿病治疗提供了一种新型的先导化合物。该研究成果于近期发表于药物化学领域核心期刊European Journal of Medicinal Chemistry，题为“Discovery of orally effective and safe GPR40 agonists by incorporating a chiral, rigid and polar sulfoxide into β-position to the carboxylic acid”。

图3 GPR40激动剂先导化合物(S)-4a和(S)-4s的结构及小鼠体内降血糖药效作用和其对肝胆转运蛋白抑制的安全性评估。

论文信息： 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523423002337?via%3Dihub

Chen, C.; Guo, S.-M.; Sun, Y.; Li, H.; Hu, N.; Yao, K.; Ni, H.; Xia, Z.; Xu, B.; Xie, X.*; Long, Y.-Q*. European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, 251, 115267

课题组网站：http://medchembiol-longyqgroup.pharm.suda.edu.cn/